论文摘要
背景和目的:类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,主要以关节滑膜及周围结缔组织异常增生、关节进行性破坏为主要表现。目前全球人群患病率为0.5%,中国人群患病率为0.32%～0.36%。RA的致残率较高。心血管疾病作为其主要的死亡原因之一,已引起广泛的关注。研究显示RA患者并发心血管疾病的危险性增加2-5倍,平均预期寿命缩短5-10年。绝大部分RA患者在心血管方面的改变以动脉粥样硬化为主,而血脂代谢紊乱被认为是动脉粥样硬化的一个重要发病机制。研究显示,RA患者血浆中低密度脂蛋白（LDL）增加,餐后血脂水平增高,而LDL本身还可降低总胆固醇的逆运转,这些血脂代谢紊乱是引起动脉内膜中层厚度增厚,导致动脉硬化的重要危险因素。目前关于RA患者的血脂代谢紊乱的研究较少,且结果不尽一致。尽管如此,仍有一些证据显示在活动性RA中脂蛋白a（LPa）和LDL水平明显升高。Lamarche等研究表明,LDL颗粒大小是判断冠心病危险性的最佳指标,LDL直径每减少0.65 nm,冠心病危险增加35%。但目前实验室测LDL的大小的方法成本较高,不常规测定。Dobiasova等在2001年通过大样本的研究显示血浆致动脉粥样硬化指数（Atherogenic index of plasma, AIP）可以良好的反映受试者动脉粥样硬化发生的危险性,其数值与LDL颗粒大小呈明显负相关。一些研究认为某些并发动脉粥样硬化的RA患者缺乏传统意义上导致心血管疾病的危险因素。而这类患者动脉粥样硬化的发生可能与RA患者体内升高的趋化因子、黏附分子有关。这些炎性因子和黏附分子不仅局限于损伤的关节部位,还可能对心血管内皮细胞的功能产生影响,从而导致或加重了动脉粥样硬化的发生发展过程。粘附分子（Adhesion molecular, AM）是一类分布于细胞表面或细胞外基质中的糖蛋白。通过介导内皮细胞、白细胞及血小板间相互粘附,促进炎症反应及血栓形成,从而与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。其中细胞间黏附分子（Intercelluar adhesion molecule-1, ICAM-1）、血管细胞间黏附分子（Vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1）、E-选择素（E-selectin）在此过程中的作用尤为显著。三种黏附分子可从血管内皮细胞、白细胞或其它多种细胞表面脱落后可进入血液成为可溶性黏附分子（soluble adhesion molecules,sAM）。目前认为动脉粥样硬化是动脉血管壁的一种慢性炎症性疾病,在炎症反应中,黏附分子介导的细胞间的黏附在粥样斑块的发生发展中起了极其重要的作用。循环血液中可溶性黏附分子的水平可反映出动脉粥样硬化的炎症反应状态,并可作为心血管事件的危险预测因子。大量研究显示RA患者体内黏附分子水平明显升高。黏附分子在滑膜增生过程中起着非常重要的作用。T细胞表面的L-选择素与内皮细胞的糖基化-依赖性细胞黏附分子（GlyCAM-1）结合,但两者的亲和力较低。随着T淋巴细胞在血管内缓慢移动,由巨噬细胞产生的TNF-α、IL-1等细胞因子诱导T细胞产生极后期激活作用抗原（VLA）、淋巴细胞功能相关抗原（LFA）等黏附分子,对T细胞产生不同程度的趋化作用。此后,通过内皮细胞的血管细胞黏附分子（VCAM-1）与T细胞表面的VLA-4的相互作用使T细胞与内皮细胞发生黏附,而内皮细胞的细胞间黏附分子（ICAM-1）则通过与T细胞表面的LFA-1结合促使T细胞移行至血管外。被炎症反应活化的滑膜细胞同时也分泌IL-8、RANTES等趋化因子,在它们的作用下T细胞向滑膜炎症反应部位移行。本研究通过测定活动期RA患者血清中致动脉粥样硬化指数（AIP）及黏附分子sVCAM-1、sICAM-1和sE-选择素的水平,观察有效的慢作用药物治疗对AIP和黏附分子水平的影响,结合血沉、CRP等炎性指标,探讨sVCAM-1、sICAM-1、sE-选择素水平与RA患者的动脉粥样硬化的发生的关系。方法:研究分为两个部分。第一部分:收集40例初次就诊的RA患者,均符合美国风湿病学会1987年诊断标准,均为活动期。所有患者除外有其他自身免疫系统病史,亦无心血管危险因素,如吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、Cushing’s综合症、肾脏疾病等。测定其血沉、C反应蛋白、TC、TG、HDL、LDL、致动脉粥样硬化指数（AIP）、sVCAM-1、sICAM-1和sE-选择素。并与40例健康对照相比较。第二部分:40例RA患者予以DMARD药物治疗,其中15例予以MTX治疗,25例予以来氟米特治疗,观察6个月,测定治疗前后的血沉、C反应蛋白、TC、TG、HDL、LDL、致动脉粥样硬化指数（AIP）、sVCAM-1、sICAM-1和sE-选择素。结果:第一部分:1、活动期RA患者与正常对照组之间的比较:1)活动期RA患者血清中的AIP较对照组有明显升高明显增高（0.83±0.31 vs 0.21±0.18,P<0.01）。2)活动期RA患者血清中的sVCAM-1、sICAM-1、sE-选择素与正常对照组比较有明显升高（815.8±243.7μg/L vs 592.5±113.9μg/L,P<0.01;345.8±113.3μg/L vs 238.6±107.6μg/L,P<0.01;60.3±16.2μg/L vs 54.8±16.7μg/L,P<0.01）。3)活动期RA患者血清中的sVCAM、sICAM-1与AIP呈正相关（r=0.727,P<0.01;r=0.501,P<0.01）,且sVCAM-1与血沉、CRP呈正相关（r=0.421,P<0.01;r=0.783,P<0.01）,sICAM-1与血沉、CRP亦呈正相关（r=0.482,P<0.01;r=0.510,P<0.01）。但E-选择素与血沉、AIP之间无相关性。第二部分:活动期RA患者治疗前后之间的比较:1)RA治疗后血清中的AIP有明显下降（0.36±0.20 vs 0.83±0.31,P<0.01）。2)治疗后患者血清中的sVCAM-1、sICAM-1与治疗前均有显著下降（615.2±277.2μg/L vs 815.8±243.7μg/L,P<0.01;235.3±94.2μg/L vs 345.8±113.3μg/L,P<0.01）,但sE-选择素改变不明显。3)MTX组与来氟米特组均能使sVCAM-1、sICAM-1、sE-选择素下降（MTX组:588.94±256.11μg/L vs 815.47±327.57μg/L,P<0.01;211.87±114.64μg/L vs 313.74±144.78μg/L,P<0.01;58.30±13.62μg/L vs 60.14±13.33μg/L P<0.01;来氟米特组:631.88±219.28μg/L vs 884.12±170.54μg/L,P<0.01;299.40±78.69μg/L vs 387.04±83.08μg/L,P<0.01;57.88±12.17μg/L vs 60.48±18.02μg/L P<0.01）,但两药之间比较差异无显著性。结论:RA患者致动脉粥样硬化指数和血清黏附分子水平明显增高,且sVCAM-1、sICAM-1水平与AIP呈正相关,亦与疾病活动度有关,提示sVCAM-1、sICAM-1可能在RA患者动脉粥样硬化的发生中起一定的作用。有效的抗风湿治疗可使AIP、sVCAM-1、sICAM-1显著下降,从而降低RA的动脉粥样硬化的发病率。通过抑制黏附分子的表达可以阻止其介导的白细胞和内皮细胞的黏附等病理过程,也许这是寻找治疗类风湿关节炎药物的一条新途径。
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