为了寻找抗惊厥作用较好,毒性较低的抗癫痫药,本文以3,4—二氢—2（1H）喹啉酮为先导化合物,设计合成了6-烷氧基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类衍生物2a-2n、1—取代—7-苄氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉类衍生物5a-5n及7-苄氨基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉类共30个目标化合物。对所合成的化合物的结构均以1HNMR,IR和MS所确证。抗癫痫药理实验采用2种模型,即最大电休克惊厥实验法（MES）和戊四唑发作实验法（sc-Met）,以评价所合成的目标化合物的抗癫痫活性。以旋转法（Rotarod test）测其化合物的神经毒性,以评价所合成化合物的毒性。 首先对3,4—二氢—2（1H）喹啉酮结构优化修饰,合成了6-烷氧基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮类衍生物（2a-2n）,并进行了抗癫痫作用研究。结果,6-苄氧基-3,4-二氢2（1H）喹啉酮2f的抗惊作用较强,抗MES作用的ED50=29.6mg/kg,它的神经毒性较低,TD50大于300mg/kg,预防指数PI大于10,安全性优于对照药苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和丙戊酸钠。 其次,为了进一步提高化合物2f的抗惊厥作用,按照新药设计原理中结构拼合原理,在2f结构中3,4-二氢-2（1H）喹啉酮的1,2位并入了三唑环,以求得二者的协同作用。同时,为了探讨1位不同取代基对其抗惊厥作用的影响,合成了1-取代—7-苄氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]喹啉酮的衍生物5a-5n共14个新化合物。结果表明,合成的14个新的化合中7-苄氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉酮（5a）的抗惊活性最好,其抗MES作用ED50是17.3mg/kg,保护系数PI 3.5。与对照药比较,其抗MES作用强于苯巴比妥和丙戊酸钠。 最后,为了进一步提高化合物5a的活性,按照“生物电子等排体原理”,设计合成了7位侧链-0-用-NH-取代的化合物9和10。结果,化合物9的抗惊厥作用明显强于5a,抗最大电惊厥为ED506.5mg/kg,神经毒性为TD5054.8mg/kg,保护系数PI 8.4,优于对照药中作用最好的卡马西平。
本文来源: https://www.lw50.cn/article/000f7c92c965f443ffa8c109.html