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CYP450 2J2抑制剂的合成及其药效研究

论文摘要

细胞色素P450(cytochrome pigment 450,CYP 450)属血红蛋白酶类,是微粒体混和功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶。CYP450使进入机体的外源物经代谢后向两个方向发展:代谢解毒和代谢活化。代谢活化后的产物有较强的毒性,甚至产生致畸、致癌效应。P450 2J2参与药物的代谢,也能催化许多前致癌物(procarcinogen)和前毒物(protoxin)的活化过程,有很强的致癌作用。已证明依巴斯汀对P450 2J2有抑制作用,据此合成了一系列具有类似结构的1-(4-R-苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮化合物(R= -CH2CH3, -CH2CH2CH3,-Br, -CH=CH2)。裸鼠体内外的肿瘤细胞干扰实验数据显示,在上述一系列化合物中,1-(4-(乙烯基)苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐对P450 2J2酶促产物EETs抑制作用最好,从而抑制Tca-8113,Hela,A459,435等人体肿瘤细胞的生长,事实证明,10μM,24 h后对Tca-8113、Hela、A459、435肿瘤细胞的抑制率分别达到78%、68%、59%、44%,细胞凋亡率达到90%,实体瘤细胞体积和重量被明显抑制。采用经典的傅克反应,Stille偶联,及钯催化等合成目的产物。实验主要对1-(4-(乙烯基)苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的合成反应条件进行了考察研究,得到考察范围内的最佳条件。共经过6步反应,合成1-(4-(乙烯基)苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐,总收率:12.4%。合成中间体经IR鉴定正确,1-(4-(乙烯基)苯基) -4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐经IR,1HNMR,MS结构鉴定正确。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 1 绪论
  • 1.1 细胞色素P450 研究进展
  • 1.2 本课题来源和意义
  • 1.3 1-(4-R-苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐的合成路线设计
  • 2 实验部分
  • 2.1 主要实验仪器及设备
  • 2.2 主要试剂原料
  • 2.3 部分溶剂的纯化及所用溶液的配制
  • 2.4 1-(4-R-苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮盐酸盐的合成
  • 2.5 临床检测方法
  • 3 结果与讨论
  • 3.1 4-氯-1-(4-溴苯基)-1-丁酮的合成
  • 3.2 1-(4-溴苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的合成
  • 3.3 催化剂的制备
  • 3.4 1-(4-(乙烯基)苯基)-4-(4-(二苯基羟甲基)-1-哌啶基)-1-丁酮的合成
  • 3.5 系列药物的结构鉴定
  • 3.6 对体内外肿瘤细胞抑制作用的结果
  • 4 结论与工作展望
  • 致谢
  • 参考文献
  • 附录1 附图
  • 相关论文文献

    本文来源: https://www.lw50.cn/article/00bc01ed171ee7429c280ab2.html