新一代重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSFa）是基于重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）进行改造后的药物,目的是延长其半衰期并提高与受体的亲和力。本文主要研究rhG-CSFa对大鼠产生毒性反应的严重程度、可逆性及剂量-反应关系,从而评估rhG-CSFa的毒性。本实验设500、100、10、1μg/kg4个给药剂量组及1个溶媒对照组（n=20）。100只SD大鼠（雌雄各半）随机分配到各实验组,每日1次接受皮下注射给药,一周7次,共给药13周。给药容量为2mL/kgo给药期间观察一般行为、体重、摄食量变化。给药结束时各组随机处死一半动物（n=10,雌雄各半）,剩余动物停药观察5周后处死。动物处死时取尿液、血液和组织器官,分别进行尿常规、血液生化、血液学、病理组织、免疫原性检查。对血常规数据分析后发现给药期后雄性大鼠10μg/kg及以上剂量组的粒细胞各项变化与药物的功效有关,血小板的变化提示rhG-CSFa可能具有提升血小板的作用,但有待于进一步研究。剖检和病理组织检查发现给药后最高剂量组（500μg/kg—临床用剂量2.5μg/kg的200倍）个别大鼠脾脏出现异常,停药期后恢复正常。其他均未见与给药相关的组间差异。ELISA法检测大鼠血清未发现rhG-CSFa有免疫原性。上述研究表明rhG-CSFa毒性低,无明显毒性和免疫原性,能作为候选药物进入临床试验,有望发展成为治疗中性粒细胞缺乏症和动员干细胞的新一代重组类药物。
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