齐墩果酸的结构修饰及活性研究

论文摘要

齐墩果酸（Oleanolic acid, OA）,是一种分布广泛、含量丰富的天然三萜类成分,以游离或结合成苷的形式广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、枇杷叶、楤木、夏枯草等植物中。具有抗肿瘤、抗HIV病毒、降血糖、保肝、抗炎等多种重要生物活性,但许多活性较弱,且生物利用度低,限制了其在临床上的应用。为改善齐墩果酸的生物活性和水溶性,本文对齐墩果酸进行了结构修饰和初步生物活性研究,试图发现活性较强、溶解度好、口服生物利用度高的降血糖先导化合物。本文通过琼斯氧化反应、曼尼希反应在齐墩果酸骨架的A环上引入活性的含氮取代基及含氮杂环,得到6个曼尼希碱。确定其化学结构分别为2-（N,N-二甲基）胺甲基-3-氧代-齐墩果-12-烯-28β-羧酸、2-（N,N-二乙基）胺甲基-3-氧代-齐墩果-12-烯-28β-羧酸、2-（四氢吡咯-1-基）甲基-3-氧代-齐墩果-12-烯-28β-羧酸、2-（吗啡啉-1-基）甲基-3-氧代-齐墩果-12-烯-28β-羧酸、2-（硫代吗啡啉-1-基）甲基-3-氧代-齐墩果-12-烯-28β-羧酸、2-（哌啶-1-基）甲基-3-氧代-齐墩果-12-烯-28β-羧酸。对齐墩果酸及3-氧代齐墩果酸28位羧酸进行成酯、胺基化反应,引入不同仲胺取代基团,得到22个胺基取代酯衍生物。以上所有产物通过理化性质、质谱、核磁共振波谱分析确定结构。本文共合成了43个齐墩果酸衍生物,其中34个化合物未见文献报道。对其中29个化合物进行了α-葡萄糖苷酶体外抑制活性筛选,13个化合物显示了一定的抑制活性,其中吡唑环衍生物（9）的活性与齐墩果酸相当。初步构效关系分析表明,28位游离羧基是活性必需基团,3位羟基或相应的氢键供体取代基及2位引入曼尼西碱取代基能提高活性。实验结果为齐墩果酸类α-葡萄糖苷酶抑制剂的结构优化提供了依据。

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引言

1 文献综述

1.1 齐墩果酸结构修饰及生物活性研究进展

1.1.1 降血糖活性衍生物

1.1.2 抗肿瘤活性衍生物

1.1.3 抗病毒活性衍生物

1.1.4 降血脂活性衍生物

1.1.5 保肝活性衍生物

1.1.6 抗炎活性衍生物

1.1.7 抗溃疡活性衍生物

1.1.8 抗微生物活性衍生物

1.2 五环三萜曼尼希反应

1.3 选题依据

2 实验部分

2.1 材料与仪器

2.1.1 原料与试剂

2.1.2 仪器设备

2.2 目标化合物合成路线设计

2.3 目标化合物的合成及表征

3 结果与讨论

3.1 化合物类药性计算

3.2 分子对接虚拟筛选

3.3 合成方法

3.3.1 琼斯氧化

3.3.2 酯化反应除酸剂

3.3.3 成肟反应后处理

3.3.4 2-羟亚甲基-3-氧代-12-烯-28羧酸的合成溶剂选择

3.3.5 曼尼希反应

3.3.6 3β-羟基-齐墩果-12-烯-28β-羧酸-（2-溴）乙酯的合成

3.4 α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选

3.4.1 筛选方法

3.4.2 筛选结果及构效关系

结论

参考文献

附录A 质谱谱图

附录B 核磁谱图（部分）

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢

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