背景：特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的弥漫性肺病,进展迅速、中位生存期短，死亡率高。随着对疾病认识的深入，2011年有了新的临床诊断、治疗指南和标准。非常遗憾的是，尽管对IPF有了很多研究，目前对于如何治疗IPF仍无良策，缺乏具有确定治疗效果的药物，肺移植是终末期IPF的唯一治疗选择。本研究从多个角度探讨肺纤维化的发病机制，试图寻找治疗肺纤维化的新方法。研究包括三部分：第一部分：IPF患者HLA基因遗传背景的研究目的： IPF发病与HLA基因遗传背景的关联性。方法：先后收集典型IPF（UIP型）患者67例，进行HLA基因多态性检测，并与同源中华骨髓库南方中心（上海）正常人群进行对照分析。结果：IPF组基因频率HLA-A*03，-B*15，-B*40，和连锁基因的HLA-A2B15，-A2B40，-A11B15，-A24B58显著上升。第二部分：IPF患者肌成纤维细胞的生物学特性研究目的：对比正常人来源的肺成纤维细胞（fibroblast）和IPF来源的肺肌成纤维细胞（myofibroblast）生长、生物标志、外分泌蛋白等生物学特性。方法：体外分离培养正常人肺组织来源的fibroblasts和IPF患者来源的myofibroblasts，进行细胞纯度鉴定、生长曲线测定、诱导试验及两种细胞外分泌细胞因子、趋化因子检测。结果：正常人肺组织来源的fibroblasts可经TGFβ诱导为α-SMA阳性的myofibroblasts。原代获取的myofibroblasts纯度在90％以上，形态和生长特性与fibroblasts差别不大，但高表达外分泌蛋白GM-CSF, IL-6，IL-8, MCP-1。第三部分：mTOR信号通路在IPF中的作用目的：探讨mTOR信号通路在IPF发病机制。方法：通过Rapamycin特异性抑制mTORC1，Nvp-bez235抑制mTORC1和mTORC2，对比研究mTOR信号通路，尤其是mTORC2在fibroblasts向myofibroblasts肌化过程、骨架蛋白形成中的作用。结果：Rapamycin可阻断TGF β诱导fibroblasts细胞的S6活化，α-SMA表达略减弱；Nvp-bez235可阻断Akt、S6活化，α-SMA表达明显受抑。结论：1.IPF与HLA-A*03，-B*15，-B*40基因背景密切相关。2.fibroblasts可经TGFβ体外诱导为myofibroblasts。3.myofibroblasts外分泌大量GM-CSF, IL-6，IL-8,MCP-1。4. mTOR信号通路，尤其是mTORC2在fibroblasts向myofibroblasts肌化过程、α-SMA表达过程中具有重要作用。
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