目的:巨噬细胞凋亡与动脉粥样斑块的破裂相关。游离胆固醇诱导内质网应激通路是巨噬细胞凋亡的重要原因之一,但是其信号传导途径目前尚不清楚,本研究使用游离胆固醇诱导的细胞模型来对其机制进行探讨。方法:小鼠腹腔巨噬细胞在游离胆固醇聚集条件下,分别再加上特异性胆固醇移动抑制剂U18666A、抗GADD153抗体、JNK特异性抑制剂SP600125、p38MAPK特异性抑制剂SB203580和ERK特异性抑制剂PD098059分组孵育指定时间后对结果进行分析。结果:结果表明游离胆固醇聚集到内质网后经IRE1α激活未折叠蛋白反应诱导巨噬细胞凋亡,p-38MAPK和JNK参与这一信号过程,而JNK不依赖于未折叠蛋白反应途径。结论:过多的游离胆固醇聚集引起内质网应激是诱导巨噬细胞凋亡的重要原因之一,IRE1α、p38-CHOP和JNK信号途径参与这一过程。目的:通过高胆固醇血症诱发的小鼠动脉粥样硬化模型,对游离胆固醇诱导巨噬细胞凋亡的信号途径进行研究。方法:C57BL6/J背景野生型和apoE基因缺陷小鼠各6只,分别使用普通饲料和高脂饲料分别喂养,13周后对两组动物的血脂、主动脉血管进行分析,并比较两组动脉组织中IRE1α、CHOP、MAPKs的蛋白表达。结果:高脂饲料喂养的apoE基因缺陷小鼠血脂水平显著高于对照组,尤以胆固醇的升高最为明显,并形成了严重的动脉粥样硬化;TUNEL染色显示动脉粥样病灶中有大量的巨噬细胞凋亡;免疫印迹实验表明动脉粥样硬化的组织中有活性的IRE1α、CHOP及磷酸化的JNK、p38表达显著增高,未发现ERK的磷酸化蛋白表达。结论:高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要诱发因素,而大量的游离胆固醇在巨噬细胞内聚集并诱导凋亡是病灶发展的根本原因,IRE1α、CHOP、JNK、p38参与其信号传导。
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