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E-Salignone酰胺衍生物的合成与抗肿瘤转移活性研究

论文摘要

目的课题组前期研究结果发现天然产物(E)-3β-N,N-二甲氨基孕甾-17-烯-16-酮(E-Salignone)具有良好的抗肿瘤转移活性,该化合物的半数抑制浓度为0.87μM。本文在前期研究的基础上,以E-Salignone为先导化合物,设计三类酰胺衍生物,通过有机化学手段进行三类酰胺衍生物的合成,并评价E-Salignone衍生物的抗肿瘤转移活性,研究该类化合物的初步构效关系,不仅为进一步结构优化提供实验依据,而且为研究该类化合物的作用机制提供大量工具化合物。方法以雄酮和表雄酮为原料先后经过Wittig反应、Mitsunobu反应、Gabriel反应、Riley氧化反应合成三类酰胺衍生物。利用有机波谱学方法表征衍生物的化学结构。最后通过乳腺癌细胞趋化迁移实验评价各衍生物的抗肿瘤转移活性,综合分析酰胺衍生物的构效关系。结果1、本文通过有机合成手段共制备化合物68个,其中中间体8个,目标化合物60个。各化合物均经有机波谱法鉴定了化学结构。所有目标化合物均为未见文献报道的新化合物。2、对本文合成的32个酰胺衍生物进行了细胞毒性评价,以确定抗肿瘤转移活性筛选的非细胞毒剂量。实验结果表明,绝大多数化合物并不具有细胞毒作用,化合物18h,19c和19e的细胞毒性较大,在25μM浓度下对细胞生长的抑制率分别达到86.10%,79.30%和81.50%。对本文合成的37个酰胺衍生物进行了抗肿瘤转移活性筛选。实验结果表明,化合物18f,化合物6a和化合物23抗肿瘤转移活性显著,其中化合物18f在2.5μM浓度下对细胞趋化运动的抑制率为60.5%。结论本文以雄酮和表雄酮为原料先后经多步有机合成反应制备三类E-Salignone酰胺衍生物共60个未见文献报道的新化合物。部分衍生物的抗肿瘤转移活性筛选结果表明,16位取代基为羰基的衍生物活性普遍较强,16位是羟基的化合物绝大部分活性很弱。16位是亚甲基时,αα取代酰胺的活性普遍比β取代酰胺的活性要强。

论文目录

  • 中文摘要
  • Abstract
  • 缩略语/符号说明
  • 前言
  • 研究现状、成果
  • 研究目的、方法
  • 一、E-Salignone酰胺衍生物的设计和合成
  • 1.1 对象和方法
  • 1.1.1 实验主要试剂
  • 1.1.2 常用试剂的准备
  • 1.1.3 实验主要仪器
  • 1.1.4 目标化合物的合成路线
  • 1.2 实验结果
  • 1.2.1 中间体的合成
  • 1.2.2 目标产物的合成
  • 1.3 实验讨论
  • 1.3.1 目标化合物合成路线的研究
  • 1.3.2 氨基的保护与脱保护条件的筛选
  • 1.3.3 双键构型的选择性
  • 1.3.4 第二类衍生物16位羟基构型的选择
  • 1.4 实验小结
  • 二、E-Salignone酰胺衍生物的药效筛选
  • 2.1 实验对象和方法
  • 2.1.1 实验试剂
  • 2.1.2 实验仪器
  • 2.1.3 细胞株
  • 2.1.4 实验方法
  • 2.2 实验结果
  • 2.2.1 MTT测试结果
  • 2.2.2 趋化实验结果
  • 2.3 实验讨论
  • 2.4 实验小结
  • 结论
  • 参考文献
  • 发表论文和参加科研情况说明
  • 附录
  • 综述 小分子天然产物抗肿瘤转移作用研究进展
  • 综述参考文献
  • 致谢
  • 相关论文文献

    本文来源: https://www.lw50.cn/article/b5d4d44f83ec85ab01359b1a.html