背景遗传性脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellar ataxia，SCA）是一类遗传性神经系统退行性疾病，具有高度的临床和遗传异质性，患者多于中青年发病，临床上主要表现为小脑性共济失调，可伴有构音障碍、意向性震颤、眼肌麻痹、锥体束征和（或）锥体外系表现等神经系统症状和体征；病变主要累及小脑、脑干、脊髓等，病理改变主要是神经元细胞变性脱失和胶质增生；多呈常染色体显性遗传，也可呈常染色体隐性遗传或X-连锁遗传，也常见散发病例。到目前为止，呈常染色体显性遗传的已发现至少28种基因型，其中15种亚型的致病基因被克隆，包括SCA1、SCA2、MJD1、PLEKHG4、SPTBN2、CACNA1A、SCA7、SCA8、SCA10、PPP2R2B、KCNC3、PRKCG、TBP、FGF14及DRPLA基因。在前期工作中，我们对一个来自中国湖南望城的SCA家系患者进行突变检测排除了SCA1、SCA2、SCA3／MJD、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、SCA17、SCA27、DRPLA基因型；经连锁分析排除其它已知的SCA亚型：SCA4、SCA5、SCA11、SCA13、SCA14、SCA15、SCA16、SCA18、SCA19、SCA20、SCA21、SCA22、SCA23、SCA25、SCA26、SCA28；通过全基因组扫描结合单体型分析，在D16S415得到最大两点LOD值2.79，并将该SCA家系的致病基因定位于D16S3136与D16S3057之间15cM的区间，位于16q12.1-q13，这是一新的SCA亚型致病基因位点。目的克隆该新的遗传性脊髓小脑性共济失调亚型的致病基因。方法采用“位置候选克隆”策略，应用生物信息学等方法，筛选9个候选基因；设计合成扩增候选基因外显子及其与内含子交界的引物，用DNA直接测序法对PCR产物测序然后进行序列变异分析。结果应用生物信息学方法筛出9个候选基因，分别为HERPUD1、MT3、AMFR、FTS、CAPNS2、TM4SF11、GNAO1、PLEKHG4、THAP11基因。应用DNA直接测序方法，未发现致病突变。在HERPUD1基因、TM4SF11基因和PLEKHG4基因未发现任何序列变异。在MT3、AMFR、FTS、CAPNS2、GNAO1、THAP11基因共发现13个序列变异，如：MT3基因的99-76C＞T、IVS2+185G＞A；AMFR基因的IVS3-38G＞A、IVS4+14T＞C、IVS12+62A＞G、*335G＞A；CAPNS2基因的720A＞G；GNAO1基因的IVS4+22T＞C、IVS4+178T＞C、IVS5+117C＞T、513C＞T；THAP11基因的321A＞G；FTS基因的71-21-25agggc。其中，MT3基因的IVS2+185G＞A和FTS基因的71-21-25agggc是数据库尚未报道的序列变异。结论1．排除了HERPUD1、MT3、AMFR、FTS、CAPNS2、TM4SF11、GNAO1、PLEKHG4、THAP11基因为此新的SCA亚型致病基因的可能；2．发现MT3基因的99-76C＞T、IVS2+185G＞A；AMFR基因的IVS3-38G＞A、IVS4+14T＞C、IVS12+62A＞G、*335G＞A；CAPNS2基因的720A＞G；GNAO1基因的IVS4+22T＞C、IVS4+178T＞C、IVS5+117C＞T、513C＞T；THAP11基因的321A＞G；FTS基因的71-21-25agggc等13个序列变异。其中，MT3基因的IVS2+185G＞A和FTS基因的71-21-25agggc是数据库尚未报道的序列变异。
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