萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物,具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性。许多化合物在抗肿瘤方面显示出独特的作用,如紫草素,胡桃醌,兰雪醌,维生素K3和沙尔威辛等。天然萘醌类化合物良好的抗肿瘤作用引起人们的极大的兴趣,合成了大量萘醌类衍生物,探讨它们在抗肿瘤活性,作用机制,构效关系等。相继发现了一些有开发前途的抗肿瘤化合物,有些已进入临床试验。我们实验室的前期的研究工作表明萘醌结构是活性不可或缺的部分。在对紫草素的结构修饰和改造及抗肿瘤作用的研究中,发现5,8-二甲氧基-1,4-萘醌-6-甲酸酯类化合物具有较好的抗肿瘤活性,为进一步探讨结构与活性的关系,我们设计合成了44个萘醌甲酸酯及酰胺衍生物,并在分子中引入碱性氮原子,包含有哌啶环,哌嗪环以及仲胺,叔胺,季铵盐等,以解决化合物的水溶性问题。这些化合物均为未见文献报道的新化合物,用1H-NMR确证了新化合物的结构。在合成研究中对化学反应条件进行了优化。初步药效试验结果表明,大部分化合物对所测试的肿瘤细胞株现实较强的抑制作用,人肺腺癌细胞对所测试的化合物相对敏感。试验的含碱性氮原子的5,8-二甲基-1,4-萘醌-6-甲酸酯类化合物具有较强的抗肿瘤活性。5,8-二甲基-1,4-萘醌-6-甲酸酰胺类化合物,相同取代基6-位取代化合物的活性高于2-位取代化合物,芳香取代基活性弱于脂肪族取代基,且以直链活性最好。初步推测分子中引入杂环可增加抗肿瘤活性,但更严密的构效关系研究还需进一步的药效学试验证实。
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